Τὸ κοσμικό του ὄνομα ἦτο Σκαρλάτος Χαντζερῆς. Ἐσπούδασε εἰς τὴν Μεγάλη τοῦ Γένους Σχολὴ παρὰ τῷ Δωροθέῳ τῷ Λεσβίῳ. Ἐχειροτονήθη διάκονος εἰς νεαρὰ ἡλικία καὶ ὁλίγο αργότερα ἀνέλαβε ἀρχιδιάκονος τοῦ πατριάρχου Παϊσίου Β´.

Ἐξελέγη μητροπολίτης Δέρκων τῷ Δεκεμβρίῳ 1731 καὶ συμμετεῖχε τακτικὰ εἰς τὰς ἐργασίας τῆς Πατριαρχικῆς Συνόδου. Τῇ 24ῃ Μαΐου τοῦ 1763 ἡ Ἱερὰ Σύνοδος ἐκτιμῶντας τὰς ἱκανότητάς του τὸν ἐξέλεξε εἰς τὸν οἰκουμενικὸ θρόνο ἂν καὶ ὁ ἴδιος θεωροῦσε ὅτι ἡ ἡλικία του δὲν τοῦ τὸ ἐπέτρεπε.

Ἐφρόντησε διὰ τὰ οἰκονομικὰ ἀλλὰ καὶ τὸ κῦρος τοῦ Πατριαρχείου περιορίζοντας τὰς δαπάνες καὶ τοὺς ἐράνους. Ὅπως σημειώνει ὁ Ἀθανάσιος Κομνηνὸς Ὑψηλάντης «ἐσυνείθιζον οἱ πατριάρχαι πρὸ πολλοῦ νὰ ἐβγάλλουν τὸν χρόνον πέντε δίσκους, ἦτοι τὴν ἑορτὴν τῶν Θεοφανείων, τὴν Κυριακὴν τῆς Ὀρθοδοξίας, τῆς Σταυροπροσκυνήσεως, τῶν Βαΐων καὶ τοῦ Πάσχα, καὶ ἔδιδον εἰς αὐτοὺς καὶ ἀρχιερεῖς καὶ ἄρχοντες φλωρία ἀπὸ 10 ἕως 4, ἐσφραγισμένα καὶ ἐγγεγραμμένα μὲ τὴν βούλλαν καὶ τὸ ὄνομα ἑκάστου. Ἔδιδε καὶ ὁ χύδην λαὸς ὅ,τι ἠδύνατο, μέχρι καὶ τοῦ λεγομένου παρᾶ. Πρὸς δὲ καὶ οἱ ἱερεῖς καὶ ἱερομόναχοι οἱ ἐμβατοικιάζοντες τὰς ἐκκλησίας τῆς Πόλεως, τοῦ Γαλατᾶ καὶ τοῦ Καταστένου εἶχον χρέος, κατὰ παλαιὰν συνήθειαν, κομίζειν τῷ πατριάρχῃ ἕκαστος αὐτῶν τὴν Ἀπόκρεῳ ὄρνιθας 20, καὶ τὴν Τυρινὴν καϊμάκια, καὶ τὴν ἑορτὴν τοῦ Εὐαγγελισμοῦ καὶ τῶν Βαΐων ἰχθύας τῶν μεγάλων, καὶ τὸ Πάσχα αὐγὰ καὶ ἀρνία, καὶ ἀπὸ αὐτὰ ὅλα ἐμοίραζεν ὁ πατριάρχης εἰς ὅλα τὰ ἀρχοντικὰ σπίτια τοῦ Φαναριοῦ. Φιλότιμος οὖν καὶ μεγαλοπρεπὴς ὁ κυρ Σαμουὴλ δὲν κατεδέχθη ὅλον τὸν χρόνον νὰ ἐβγάλῃ τοὺς δίσκους, κατήργησε καὶ τὴν κακὴν αὐτὴν συνήθειαν τῆς τελεσφορίας ὀρνίθων τε καὶ τῶν λοιπῶν, κατιδῶν ὅτι οἱ ἱερεῖς ὅπου τὰ ἔφεραν αὐτὰ μόλις εἶχαν μὲ τί νὰ ζωοτραφοῦν οἱ μὲν μὲ τὰ τέκνα τους, οἱ δὲ ἱερομόναχοι ἑαυτοὺς θρέψαι οὐκ ἠδύναντο. Ἔκτοτε οὖν οὖτε δίσκους ἐβγάζουν πλέον οἱ πατριάρχαι, οὔτε ὄρνιθας καὶ τὰ λοιπὰ ζητοῦν παρὰ τῶν πενεστάτων ἱερέων τε καὶ ἱερομόναχων, καὶ μακαρίζεται μέχρι τῆς σήμερον διὰ τοῦτο ὁ κυρ Σαμουὴλ παρὰ πάντων τῶν ἐμβατοικιαζόντων τὰς ἐκκλησίας».

Ὁ Σαμουὴλ ἐνίσχυσε τὴν παιδεία καὶ ἐῤῥύθμισε ἐπιτυχῶς διάφορα ἐκκλησιαστικὰ ζητήματα. Ἐπὶ τῆς πατριαρχείας του ἐπανῆλθαν εἰς τὴν δικαιοδοσία τοῦ πατριαρχείου αἱ αὐτοκέφαλοι Ἀρχιεπισκοπαὶ Ἀχριδῶν καὶ Πεκίου. Ἐπίσης ἐτόνωσε τὸν συνοδικὸ χαρακτῆρα τοῦ οἰκουμενικοῦ Θρόνου κατορθώνοντας νὰ ἐκδοθῇ βεράτιο σύμφωνα τῷ ὁποίῳ ἡ πατριαρχικὴ σφραγὶς ἐμοιράζετο εἰς τέσσερα μέρη ἐκ τῶν ὁποίων τὰ τρία παρεχωροῦντο εἰς ἐγκρίτους ἀρχιερεῖς τοῦ θρόνου, «διὰ νὰ μὴν ἠμπορῇ πλέον ποτὲ ὁ πατριάρχης νὰ βουλώνῃ κανένα ἄρζι διά τινα ὑπόθεσιν ἢ ἐκκλησιαστικὴν ἢ πολιτικὴν τοῦ Γένους χωρὶς τὴν συγκατάθεσιν καὶ θέλησιν τῆς συνόδου, καὶ ἀκολούθως νὰ μὴν ἠμπορῇ ἢ νὰ προβιβάσῃ τινὰ εἰς μητρόπολιν ἢ νὰ στείλῃ τινὰ τῶν ἀρχιερέων εἰς τὴν ἐπαρχίαν του χωρὶς κοινὴν γνώμην καὶ συνοδικὴν ἀπόφασιν». (Ὑψηλάντης). Ἔτσι ἐμοιράζοντο αἱ εὐθύναι καὶ περιωρίζετο τὸ ἐνδεχόμενο αὐθαιρεσιῶν τοῦ πατριάρχου.

Αἱ κινήσεις του αὕται ὅμως προυκάλεσαν ἀντιδράσεις καὶ τελικῶς οἱ ἀντίπαλοι του κατάφεραν νὰ τὸν ἐξαναγκάσουν εἰς παραίτησιν τῇ 5ῃ Νοεμβρίου 1768 καὶ νὰ τὸν ἐξορίσουν εἰς τὴν ἱερὰ μονὴ Μεγίστης Λαύρας τοῦ Ἁγίου Ὄρους. Ἀσθενῇ τῇ ὑγείᾳ ὁ γέρων πατριάρχης προσεπάθησε νὰ πείσῃ τὴν τουρκικὴ κυβέρνηση νὰ τοῦ ἐπιτρέψῃ τὴν ἐπιστροφὴ εἰς τὴν οἱκία του ἐν Θεραπειοῖς, ὅπερ τελικῶς ἐπέτυχε ἀναγκαζόμενος νὰ πληρώσῃ 7.500 γρόσια (τῷ 1770).

Ἡ ἀτυχὴς πατριαρχεία τοῦ Θεοδόσιου Β´ ἔστρεψε τὰ βλέμματα τῆς Ἱερᾶς Συνόδου καὶ πάλιν εἰς τὸν Σαμουήλ. Ἐξελέγη διὰ δευτέρα φορὰ παρὰ τὴν θέλησί του τῇ 17ῃ Νοεμβρίου τοῦ 1773. Προσεπάθησε νὰ εἰρηνεύσῃ τὴν Ἐκκλησία ἀπὸ τὰς ἔριδας ἃς εἶχαν προκαλέσει τὸ κίνημα τῶν Κολλυβάδων.

Ἡ διαλλακτικὴ τακτικὴ τοῦ Θεοδόσιου Β´ δὲν εἶχε φέρει ἀποτελέσματα, διὸ καὶ ὁ Σαμουὴλ ἐδοκίμασε σκληροτέρας λύσεις. Τῷ 1773 συνοδικῷ γράμματι διέτασσε «οἱ ἐν τοῖς κελλίοις καὶ οἱ ἐν σκῆταις ἀσκούμενοι, ὡς τὴν ἀναφορὰν ἔχοντες εἰς τὰ αὐτόθι ἱερὰ μοναστήρια, νὰ ἀκολουθῶσιν ἀπαρασαλεύτως εἰς τὴν ἐν τοῖς μοναστηρίοις φυλασσομένην τάξιν καὶ συνήθειαν περὶ τῶν μνημοσύνων». Ἡ δευτέρα πατριαρχεία τοῦ Σαμουὴλ διήρκεσε μονὸν ἕνα περίπου χρόνο.

Τῇ 24ῃ Δεκεμβρίου τοῦ 1774 ἐξωρίσθη εἰς τὸ Ἅγιον Ὄρος καὶ μετὰ εἰς τὴν Χάλκη, ὅπου καὶ ἀπέθανε τῇ 10ῃ Μαΐου 1775. Ἐτάφη εἰς τὸν ναὸ τοῦ Ἁγίου Νικολάου καὶ ἐπὶ τῆς ἐπιτυμβίου πλακός του ἐχαράχθη τὸ ἑξῆς ἐπίγραμμα·

Μνῆμα τόδ᾽ ἀείμνηστον ἔχει κλέος, ὅτι Σαμουὴλ
σῶμα φέρει ἱερὸν εὔχεται εὐκλέως.
Φωσφόρος ὃς ζωοῖσι καὶ ἕσπερος ἐν φθιμένοισι
μνημοσύνης σοφίης ἔνδικα φρυκτορέει.
Τοῖον δ᾽ ἠμετέρῃ γενεῇ μέγαν ὀψέποτ᾽ εἶδε
κοίρανον ἀρχιθυτῶν, φέρτατον ἐλλογίμων,
εὖ μάλα πραπίδεσσιν ἀρηρότα πευκαλίμησι
πεπνυμένον τ᾽ ἀρεταῖς πλησίπονον καμάτοις
ἱρῆς τὲ κλισίης μεγ᾽ὄνειαρ ἀεσμᾶ τε πιστῶν
ὄλβια παντ᾽έλαχε καὶ φθόνον οὐ φέρεται.

αωοε´ Μαΐου ι´